上午八點(diǎn)五十九分，隨著一聲清脆的鑼聲，病房里面的紅燭被點(diǎn)燃，在煙熏火燎中，全體醫(yī)護(hù)大喊一聲“吉時(shí)已到”。陳奶奶的留置針已回血，護(hù)士把已經(jīng)配置好的PD-1單抗藥物接入了血管，時(shí)間剛好是九點(diǎn)整。陳奶奶的輸液墊不是醫(yī)院的棉質(zhì)軟墊，而是她昨天在武當(dāng)山求的龜蛇簽，她所求一個(gè)吉時(shí)今日輸液，可見簽上赫然八個(gè)大字：“日上三竿，巳時(shí)初刻”！

　　這不是小說里面的場(chǎng)景，這是我能預(yù)想的免疫治療的未來。這也不是封建迷信，這是我對(duì)增加免疫治療療效科學(xué)的判斷。

　　2024年正值盛夏的時(shí)候，中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院吳芳教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際頂尖醫(yī)學(xué)期刊上公布了自己關(guān)于免疫治療與情緒壓力的研究【1】，講述了一個(gè)我們可以預(yù)想到但是缺乏科學(xué)論證的事實(shí)，即癌癥患者免疫治療中情緒壓力越小，或者沒有的患者免疫治療效果更好，生存期更長(zhǎng)。

　　癌癥患者很容易滋生負(fù)面情緒，伴發(fā)抑郁或者焦慮，文章指出這部分有情緒壓力的患者中血液皮質(zhì)醇水平升高，可能對(duì)免疫系統(tǒng)的激活產(chǎn)生不良影響，從而影響療效。

　　也就是說，越?jīng)]心沒肺的人效果越好，心情越好效果越好。寵辱不驚，閑看庭前花開花落；去留無意，坐看天邊云卷云舒。這是人生的頂級(jí)心態(tài)，也是治療的不二法寶。

　　比這更玄乎的是，免疫治療也與我們使用藥物的具體時(shí)間相關(guān)，也就是我們說的“時(shí)辰給藥”。老一代人日出而作，日落而息，身體硬朗的很，其實(shí)是遵循了人體的生物鐘。對(duì)于一個(gè)醫(yī)生來說，我比較敏感的就是國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu) IARC 早就把夜班列為 2A 類的致癌物，這就是因?yàn)榈挂拱嗥茐牧巳梭w的晝夜節(jié)律，這個(gè)節(jié)律對(duì)免疫力至關(guān)重要。

　　2022年12月，瑞士日內(nèi)瓦大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)詳細(xì)揭示了免疫系統(tǒng)的節(jié)律性，對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)和免疫治療的有效性具有極大的影響，發(fā)表在一般只刊登重大研究發(fā)現(xiàn)的《Nature》雜志上【2】。在腫瘤學(xué)的動(dòng)物試驗(yàn)中，我們一般都會(huì)在小鼠皮下注射腫瘤細(xì)胞人工制造腫瘤模型，聽起來些許殘忍，但小鼠們真的為藥物的體內(nèi)試驗(yàn)做出了巨大貢獻(xiàn)。研究人員驚奇的發(fā)現(xiàn)，腫瘤體積大小明顯受接種的時(shí)間影響，凌晨接種的小鼠腫瘤體積較大，下午和晚上接種的小鼠腫瘤體積較小。隨后，利用流式細(xì)胞術(shù)，研究人員評(píng)估了接種腫瘤后第14天時(shí)，小鼠腫瘤組織中免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)情況。

　　結(jié)果顯示，小鼠體內(nèi)CD8+T細(xì)胞的數(shù)量依賴于腫瘤接種時(shí)間，下午接種腫瘤細(xì)胞，CD8+T細(xì)胞數(shù)量達(dá)到了峰值，而在凌晨接種，CD8+T細(xì)胞的數(shù)量則急劇減少。利用CD8+T特異性抗體耗竭CD8+T細(xì)胞后，小鼠腫瘤體積增加。這些結(jié)果說明，CD8+T細(xì)胞是節(jié)律性地發(fā)揮著抗腫瘤作用。而這個(gè)CD8+T細(xì)胞，就是我們免疫治療中關(guān)鍵殺傷腫瘤細(xì)胞的主力。

　　“如何在九游娛樂找到熱門游戲？”

　　該團(tuán)隊(duì)趁熱打鐵，進(jìn)一步研究免疫治療與晝夜節(jié)律的關(guān)系，相關(guān)研究成果發(fā)表在同為頂級(jí)雜志的《Cell》上【3】。他們發(fā)現(xiàn)在小鼠模型中，不僅是CT8+ T細(xì)胞，腫瘤里浸潤(rùn)的大部分免疫細(xì)胞（CD4+T細(xì)胞、NK細(xì)胞、DC細(xì)胞，這些細(xì)胞都在免疫治療中發(fā)揮重要的作用）數(shù)量都會(huì)在晚上到達(dá)高峰，換句話說，在晚上小鼠準(zhǔn)備開始活動(dòng)時(shí)，腫瘤中免疫細(xì)胞的抗腫瘤能力最強(qiáng)。

　　而小鼠是典型的夜行性動(dòng)物，晝夜節(jié)律與人類正好相反。人類患者中，可能最好能在早上接受第一劑的免疫治療。

　　隨后，研究人員選用了兩種目前常用的免疫治療方法——CAR-T和PD-1進(jìn)行測(cè)試，兩者的試驗(yàn)結(jié)果都顯示早上使用免疫治療能更有效的活化腫瘤中的T細(xì)胞，增強(qiáng)對(duì)癌細(xì)胞的殺傷作用，更加有效的控制腫瘤。

　　也就是說，早上起床后，不論是征服世界，還是去做牛馬，我們的免疫系統(tǒng)都跟我們一起保持著昂揚(yáng)的斗志做好了準(zhǔn)備，這個(gè)時(shí)候使用免疫治療可能事半功倍?，F(xiàn)在很多患者的免疫治療維持治療都在門診上的日間診療中心進(jìn)行的，起個(gè)大早去早一點(diǎn)打針不失為更好的選擇。

　　我們目前使用最多的免疫治療藥物PD-1/PD-L1單抗，其實(shí)已經(jīng)研發(fā)有三十年了，投入臨床使用15年，可以說，它創(chuàng)造了一個(gè)時(shí)代，它讓很多腫瘤的五年生存率成倍提高，也讓我們擁有了一種低毒的維持治療方式，真正讓惡性腫瘤轉(zhuǎn)化為高血壓、糖尿病那樣的慢性病，通過長(zhǎng)期吃藥（目前口服PD-1制劑正在如火如荼的臨床試驗(yàn)中）、打針來控制病情成為了可能。

　　但是免疫治療始終沒有回答好一個(gè)問題：優(yōu)勢(shì)人群的選擇，我們其實(shí)不知道哪部分病人會(huì)從治療中獲益（達(dá)到長(zhǎng)生存），哪部分病人沒有效果，甚至哪部分病人會(huì)出現(xiàn)免疫性肺炎、心肌炎這樣的嚴(yán)重不良事件（免疫治療不良反應(yīng)也缺乏相應(yīng)的生物標(biāo)志物）。就像黑盒理論中的黑盒一樣，我們只能看到輸入和導(dǎo)出黑盒的指令，黑盒里面的運(yùn)轉(zhuǎn)法則無可捉摸。

　　在目前的免疫治療療效預(yù)測(cè)的生物標(biāo)志物中，并沒有找到像靶向治療那樣針對(duì)性的靶點(diǎn)。

　　這是一些最基本的要素，可是目前我們探索出的，在FDA（美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局）獲批的生物標(biāo)志物里面，不論是靜態(tài)的指標(biāo)如PD-L1表達(dá)，腫瘤突變負(fù)荷（TMB）和微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H），抑或是動(dòng)態(tài)的觀察，包括循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）、循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）、微小殘留病灶（MRD）和腸道微生物群，似乎都不同時(shí)具備這些特質(zhì)。

　　究其原因還是歸結(jié)于人體的復(fù)雜與精妙，免疫治療不能僅僅用PD-1/PD-L1這一通路一元論來解釋。

　　人體的免疫系統(tǒng)牽涉多個(gè)器官，多種激素，各種機(jī)制調(diào)控，這是大背景下的復(fù)雜；腫瘤的微環(huán)境成分復(fù)雜，好細(xì)胞壞細(xì)胞擁擠在一起相互作用，這是小環(huán)境的復(fù)雜。

　　再加上腫瘤的異質(zhì)性，不同部位的腫瘤分子分型不一樣，且隨著時(shí)間還在不斷變化發(fā)展，這是地域的復(fù)雜性。這種環(huán)境讓我想到了民國(guó)時(shí)期的中國(guó)，諸國(guó)列強(qiáng)虎視眈眈，封建主義茍延殘喘，這是大環(huán)境的壓力，國(guó)內(nèi)軍閥混戰(zhàn)，各懷鬼胎，這是小時(shí)代下的混亂。加之國(guó)內(nèi)各階層各地域人士的不團(tuán)結(jié)，所以胡適先生形容當(dāng)時(shí)的中國(guó)為“大染缸”。毛主席撰文《中國(guó)社會(huì)各階級(jí)的分析》，深刻剖析了當(dāng)時(shí)中國(guó)的階級(jí)矛盾，為以后清理這個(gè)大染缸打下了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。

　　同樣，2011 年 3 月發(fā)表在《Cell》上的腫瘤學(xué)中提綱挈領(lǐng)，探究本源的綜述《Hallmarks of Cancer: The Next Generation》，概括了惡性腫瘤的十大特征【4】。這里三頭六臂已經(jīng)不能形容它的復(fù)雜特質(zhì)了，簡(jiǎn)直就是十面埋伏，我們現(xiàn)在的藥物研發(fā)也基本是圍繞這十大特征來研究的。

　　免疫系統(tǒng)的不可捉摸和無法量化，使得我們談到“免疫力”這個(gè)概念時(shí)，這個(gè)有點(diǎn)虛無縹緲的萬能力量，就多少帶點(diǎn)唯心主義了。

　　“如何在九游娛樂找到熱門游戲？”

　　文章開始談到的“心情”和“時(shí)辰”，這些玄而又玄的東西，現(xiàn)在都在更高級(jí)的檢測(cè)和試驗(yàn)中得到了證實(shí)，未來免疫治療還有什么神奇的療效生物標(biāo)志物，我抱有十足的期待。而對(duì)于這樣的復(fù)雜性和未知性，我大膽猜測(cè)，未來人工智能大模型一定會(huì)在免疫治療療效預(yù)測(cè)中起到關(guān)鍵作用，它對(duì)于解決這種黑盒模型特別有效，未來交給機(jī)器來評(píng)判治療方案，也不失為一件既玄學(xué)又科學(xué)的事情了。

　　對(duì)于普通人和患者來說，如何提高自己的免疫力是我們最關(guān)心的問題了，很多人購(gòu)買了高昂的保健品付出了較大的經(jīng)濟(jì)代價(jià)。首先我們要學(xué)會(huì)怎么來判斷自己的免疫力強(qiáng)弱，我在網(wǎng)上看到幾個(gè)論調(diào)我是蠻支持的：

　　一年內(nèi)頻繁感冒超過了3次，且每次病程都較長(zhǎng)，比如超過自然病程的7天，那說明免疫力就比較差了。病毒性感冒實(shí)際上是身體的一次隨堂測(cè)驗(yàn)，因?yàn)椴《镜淖儺愋?，大部分都缺少特效藥，我們吃的感冒藥都是緩解上呼吸道感染相關(guān)癥狀的，真正戰(zhàn)勝感冒的是我們的免疫力。

　　健康成年人的大便多為條狀，形似香腸，表面光滑或有裂紋，兩端圓潤(rùn)，長(zhǎng)度和直徑適中。如果你的大便又干又硬，或者稀水樣，那么不是腸道的器質(zhì)性病變，就是腸道菌群出問題了。腸道菌群近年來研究火熱，它被證實(shí)與營(yíng)養(yǎng)吸收、免疫功能、內(nèi)分泌調(diào)節(jié)、精神健康等方面息息相關(guān)，免疫治療療效也被報(bào)道與腸道菌群的健康程度有關(guān)聯(lián)。

　　剛剛上文提到的晝夜節(jié)律，其實(shí)睡眠占著更重要的作用。如果經(jīng)常失眠、盜汗、多夢(mèng)，毫無疑問免疫力是下降的。

　　手腳的溫度代表著我們的末梢循環(huán)，或者微循環(huán)灌注，這也是側(cè)面反應(yīng)我們身體體質(zhì)的一個(gè)自測(cè)指標(biāo)。

　　那么如何提高自己的免疫力呢，我覺得老一輩人的很多雞湯是十分有效且實(shí)用的，雖然做起來比較難，但是理論上是絕對(duì)有效的，我截取幾張老母親發(fā)給我的聊天結(jié)果供大家參考，與君共勉。